Pasadena, California. Quattro giovani scienziati di diversi campi - il fisico sperimentale Leonard Hofstadter, il fisico teorico Sheldon Cooper, l'ingegnere aerospaziale Howard Wolowitz e l'astrofisico Raj Koothrappali - lavorano insieme al California Institute of Technology. Il loro legame d'amicizia è cementato principalmente dalla rispettiva condizione sociale, essendo i ragazzi dei nerd e geek a tutti gli effetti. La grande intelligenza ne fa tra le menti più valide del Paese, ma di contro li rende socialmente degli inetti: fuori dal lavoro, il tempo libero dei quattro trascorre principalmente tra la lettura di fumetti, partite ai videogame e giochi di ruolo, e la visione di film e serie TV di fantascienza; l'assenza di ragazze è una costante nelle loro vite. Questa fin troppo abitudinaria routine cambia radicalmente quando Leonard s'innamora di Penny, una ragazza di provincia col sogno di diventare attrice, appena trasferitasi nell'appartamento di fronte a quello condiviso da Leonard e Sheldon.
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