Nel 1958 a Manhattan, Miriam Maisel, una ragazza ebrea solare, energica e acuta che vive felicemente con suo marito (un uomo che sogna una carriera da cabarettista) e i suoi due bambini nell'Upper West Side. Ma la sua vita perfetta viene sconvolta quando il marito la lascia improvvisamente per un'altra donna. E quando finisce per caso sul palco di un comedy club, scopre presto le proprie abilità da attrice comica e decide così di usare questo nuovo talento per costruirsi una nuova vita.
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