Il drama post-apocalittico si svolge due decenni dopo la distruzione della civiltà moderna a causa di un fungo parassita che ha infettato anche gli esseri umani, mutandoli in creature mostruose. Joel, un sopravvissuto temprato e tormentato da traumi e fallimenti passati, viene incaricato di far uscire Ellie, un'orfana di 14 anni immune all'infezione, da una zona di quarantena sotto stretta sorveglianza. Quello che inizia come un lavoretto facile si trasforma presto in un viaggio brutale e straziante attraverso un'America irriconoscibile. Un'avventura durante la quale i due scopriranno di dipendere l'uno dall'altra per la sopravvivenza.
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