Gregory House è un medico diagnosta specializzato in nefrologia e infettivologia dal carattere difficile, rude, cinico e più interessato alle malattie che ai pazienti che si trova a curare. Affetto da una vistosa zoppia alla gamba destra è continuamente sotto l'effetto del Vicodin, potente antidolorifico che gli permette di sopportare questa menomazione. Affiancato da un team di medici altrettanto brillanti, lavora al fittizio Princeton - Plainsboro Teaching Hospital del New Jersey e a lui vengongo sottoposti i casi clinici più intricati e disperati. Le vicende mediche si intrecciano con quelle private di House e dei suoi collaboratori.
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