Una sfera luminosa simile a una cometa colpisce la Terra finendo sulla riva di un lago. 4400 individui scomparsi anni prima in circostanze misteriose riappaiono senza mostrare il minimo segno di invecchiamento. I "ritornati", scoprono di avere poteri paranormali come la telecinesi o la preveggenza. A seguire il fenomeno viene incaricata una divisione della NSA. L'agente responsabile è inizialmente Tom Baldwin e poi Diana Skouris che adotta una bambina facente parte dei 4400, Maia, in grado di prevedere il futuro. Uno dei 4400, Shawn, nipote di Tom, scopre di avere il potere di guarire le persone e decide di guarire suo cugino Kyle che da tre anni è in coma. Kyle, una volta risvegliatosi, si comporta in modo strano.
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