Resident Evil: Degeneration è ambientato sette anni dopo l’incidente di Raccoon City, costato la distruzione della città e il tracollo finanziario dell’Umbrella Corporation, responsabile del contagio di un temibile agente virale, il T-virus, che trasforma la popolazione in zombi. Sette anni dopo questi avvenimenti, in un aeroporto degli Stati Uniti, il virus viene nuovamente a contatto col mondo, ad opera di un gruppo di terroristi che libera uno zombie seminando il panico nell’aeroporto di Herbertville, e costringendo alla chiusura stessa del terminale per contenere il contagio. Claire Redfied, divenuta membro di una NGO, un’Organizzazione Non Governativa, che sostiene le vittime del bioterrorismo, si trova "casualmente" in questo aeroporto, Leon S Kennedy è l’agente inviato sul luogo, incaricato di contenere l’infezione. Il tempo limite concesso per risolvere la situazione è di 4 ore.
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