Jigsaw (l'Enigmista) è scomparso. Ancora una volta ha eluso i controlli e le ricerche della polizia e insieme alla sua "allieva" Amanda è svanito nel nulla. Ma non gli è certo passata la voglia di giocare... Una sera, alla fine del suo turno, la dottoressa Lynn Denlon viene rapita e portata al suo cospetto: Jigsaw è a letto, a un passo dalla morte, quasi stroncato dal cancro che lo sta consumando da anni. La donna dovrà riuscire a tenerlo in vita quel tanto che basta a Jeff, un'altra delle sue vittime, per portare a termine il suo "giocoso enigma di morte". A Lynn e a Jeff non rimane che affrontare tutti i perversi test che il loro malato rapitore ha architettato, in una corsa contro il battito del suo cuore e all'oscuro dei più grandi piani che egli ha in serbo per loro...
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